Neuropati Diabetika adalah suatu gangguan pada syaraf perifer, otonom dan syaraf cranial yang ada hubunganya dengan diabetes mellitus. Keadaan ini disebabkan oleh kerusakan mikrovaskuler yang disebabkan oleh diabetes yang meliputi pembuluh darah yang kecil-kecil yang memperdarahi syaraf (vasa nervorum).
Apa yang dimaksud dengan Neuropati Diabetika ?
Neuropati diabetika adalah adanya gejala dan / atau tanda dari disfungsi saraf perifer dari penderita diabetes tanpa ada penyebab lain selain diabetes melitus setelah dilakukan eksklusi penyebab lainnya.
Polineuropati diabetika menggambarkan keterlibatan banyak saraf tepi dan distribusinya umumnya bilateral simetris meliputi gangguan sensorik, motorik maupun otonom.
Polineuropati diabetika merupakan neuropati diabetika yang paling sering terjadi. Pada pasien pasien DM tipe 2, 59% menunjukkan berbagai neuropati, 45% diantaranya menderita polineuropati diabetika.
Gejala yang mudah dikenal adalah kelainan yang sifatnya simetris. Gangguan sensorik selalu lebih nyata dibanding kelainan motorik dan sudah terlihat pada awal penyakit. Ditandai dengan hilangnya akson dan serabut saraf terpanjang terkena terlebih dulu. Umumnya gejala nyeri, parastesi dan hilang rasa timbul ketika malam hari. Khas diawali dari jari kaki berjalan ke proksimal tungkai. Seiring memberatnya penyakit jari tangan dan lengan dapat mengenai saraf sensoris, motor dan fungsi otonomik dengan bermacam-macam derajat tingkat, dengan predominan terutama disfungsi sensoris. Kelemahan otot- otot tunkai dan penurunan reflek lutut dan tumit terjadi lebih lambat.
Adanya nyeri dan menurunnya rasa terhadap temperatur melibatkan serabut sarabut saraf kecil (small fiber neuropathy) dan merupakan predisposisi terjadinya ulkus kaki. Gangguan propioseptif, rasa getar dan gaya berjalan (sensory ataxia gait) menunjukkan keterlibatan serabut saraf ukuran besar (large fiber neuropathy).
Disfungsi otonom yang timbul adalah adanya anhidrosis, atonia kandung kencing dan pupil reaksi lambat. Awitan gejala perlahan sebagai gejala negatif dan /atau positif. Serabut saraf berukuran besar dan kecil terkena walaupun manifestasi dini yang muncul mungkin dari serabut kecil.
Diagnosis Diabetes Melitus
Kadar gula darah untuk menentukan diagnosis DM menurut Konsesus Pengelolaan DM tahun 2006.
Tabel Diagnosis DM menurut Konsensus Pengelolaan DM Perkeni 2006
Diagnosis Neuropati Diabetika
Ada beberapa kriteria untuk menentukan adanya komplikasi neuropati pada penderita diabetes, salah satunya adalah dengan Konsensus San Antonio.
Konsensus San Antonio
Penegakan neuropati diabetika selain berdasarkan WHO, dapat pula ditegakkan berdasarkan konsensus San Antonio. Pada konsensus tersebut telah direkomendasikan bahwa paling sedikit 1 dari 5 kriteria dibawah ini dapat dipakai untuk menegakkan diagnosis neuropati diabetika, yakni:
Pemeriksaan symptom scoring dan physical examination scoring yang telah terbukti memiliki sensitifitas dan spesifitas tinggi untuk mendiagnosis neuropati atau polineuropati diabetika adalah skor Diabetic Neuropathy Symptom (DNS) dan skor Diabetic Neuropathy Examination (DNE).
Diabetic Neuropathy Examination (DNE)
Alat ini mempunyai sensitivitas sebesar 96% dan spesifisitas sebesar 51%. Skor Diabetic Neuropathy Examination (DNE) adalah sebuah sistem skor untuk mendiagnosa polineuropati distal pada diabetes melitus. DNE adalah sistem skor yang sensitif dan telah divalidasi dengan baik dan dapat dilakukan secara cepat dan mudah di praktek klinik. Skor DNE terdiri dari 8 item, yaitu:
A) Kekuatan otot:
B) Relfeks:
C) Sensibilitas jari telunjuk:
D) Sensibilitas ibujari kaki:
Skor 0 adalah normal;
skor 1: defisit ringan atau sedang ( kekuatan otot 3-4, refleks dan sensitivitas menurun);
skor 2: defisit berat (kekuatan otot 0-2, refleks dari sensitivitas negatif/ tidak ada).
Nilai maksimal dari 4 macam pemeriksaan tersebut diatas adalah 16. Sedangkan kriteria diagnostik untuk neuropati bila nilai > 3 dari 16 nilai tersebut.
Telah dilakukan penelitian mengenai tingkat penentuan diagnosis klinik neuropati diabetika antara 2 dokter pemeriksa dengan menggunakan DNE score yang telah diterjemahkan oleh dua orang dokter, telah dihasilkan kesepakatan kappa berkisar antara 0,5 - 1,00.
Tujuh item dari sub pemeriksaan menunjukkan nilai kappa untuk diagnosis neuropati adalah 0,6. Menurut Landis dan Koch , bahwa kesepakatan baik apabila nilai kappa 0,6 atau lebih, nilai kesepakan rendah diantara dua pemeriksa yaitu pada pemeriksaan sensitifitas ibu jari terhadap tususkan jarum (Kappa 0,52).
Faktor-faktor yang memungkinkan terjadinya hal tersebut adalah pengalaman dan pengetahuan tentang DNE score , atau akibat suasana dan lingkungan pemeriksan yang kurang mendukung, kesabaran pemeriksa dan yang diperiksa. Hasil kesepakatan tersebut dapat disimpulkan bahwa DNE score dapat digunakan didalam klinis untuk menentukan diagnosis klinis neuropati diabetika.
Diabetic Neuropathy Symptom (DNS)
Skor DNS
Skor Diabetic Neuropathy Symptom (DNS) merupakan 4 point yang bernilai untuk skor gejala, dengan prediksi nilai yang tinggi untuk menyaring polineuropati pada diabetes. Gejala jalan tidak stabil, nyeri neuropatik, parastesi atau rasa tebal. Satu gejala dinilai skor 1, maksimum skor 4. Skor 1 atau lebih diterjemahkan sebagai positif polineuropati diabetik.
Meijer dkk tahun 2002 menyimpulkan bahwa skor DNS dapat digunakan untuk diagnosis klinis polineuropati diabetika yang mudah dilakukan dalam praktek klinis , tetapi harus dikombinasikan dengan metode lain.
Asad dkk tahun 2010, dalam uji reabilitas neurologikal skor untuk assessment neuropati sensorimotor pada pasien DM tipe 2 mendapatkan skor DNS mempunyai sensitivitas 64,41% dan spesifitas 80,95 % dan menyimpulkan bahwa dalam semua skor, DNE yang paling sensitif dan DNS adalah paling spesifik.
Asad dkk tahun 2009 dalam penelitian tentang Perbandingan studi konduksi saraf dengan skor DNE dan DNS pada neuropati diabetes tipe-2 menyimpulkan bahwa Skor DNE dan Skor DNS dapat di gunakan untuk deteksi neuropati diabetika.
Pemeriksaan Eletrodiagnostik
Elektromiografi (EMG) adalah pemeriksaan elektrodiagnosis untuk memeriksa saraf perifer dan otot. Pemeriksaan EMG adalah obyektif, tak tergantung input penderita dan tak ada bias. EMG dapat member informasi yang dapat dipercaya, kuantitatif dari fungsi saraf. EMG dapat mengetahui denervasi parsial pada otot kaki sebagai tanda dini ND. EMG ini dapat menunjukkan kelaianan dini pada ND yang asimptomatik.
Kecepatan hantar saraf (KHS) mengukur serat saraf sensorik bermyelin besar dan serat saraf motorik, jadi tidak dapat mengetahui kelainan pada neuropati selektif serat bermielin kecil.
Pemeriksaan KHS sensorik mengakses integritas sel-sel ganglion radiks dorsalis dan akson perifernya. KHS sensorik berkurang pada demielinisasi serabut saraf sensorik.
KHS motorik biasanya lambat dibagian distal lambat, terutama bagian distal. Respon motorik mungkin amplitudonya normal atau berkurang bila penyakitnya bertambah parah. Penyelidikan kecepatan hantar saraf sensorik biasanya lebih jelas daripada perubahan KHS motorik. EMG jarang menimbulkan aktivitas spontan abnormal dan amplitude motor unit bertambah, keduanya ini menunjukkan hilangnya akson dengan dengan reinervasi kompensatoris.
Bila kerusakan saraf kecil memberi keluhan nyeri neuropatik , kecepatan hantar sarafnya normal,dan diagnosis memerlukan biopsi saraf. Hasil-hasil EMG saja tidak pernah patognomonik untuk suatu penyakit, walau ia dapat membantu atau menyangkal suatu diagnosis klinis. Oleh karena itu pemeriksaan klinis dan neurologik serta amamnesis penting sekali untuk membantu diagnosis pasti suatu penyakit.
Visual Analoque Scale (VAS)
Banyak metode yang lazim diperkenalkan untuk menentukan derajat nyeri , salah satunya adalah Visual Analoque Scale (VAS). Skala ini hanya mengukur intensitas nyeri seseorang. Visual Anoloque scale yang merupakan garis lurus dengan ujung sebelah kiri diberi tanda 0 = untuk tidak nyeri dan ujung sebelah kanan diberi tanda dengan angka 10 untuk nyeri terberat yang terbayangkan.
Cara pemeriksaan Visual Analoque Scale adalah penderita diminta untuk memproyeksikan rasa nyeri yang dirasakan dengan cara memberikan tanda berupa titik pada garis lurus Visual Analoque Scale antara 0-10 sehingga penderita dapat mengetahui intensitas nyeri.
VAS dapat diukur secara kategorikal. Meliala mengemukakan nyeri ringan dinilai dengan VAS :0-<4,sedang nilai VAS : >4-7, berat dengan nilai VAS >7-10. 29
Banyak teori yang dikemukan oleh para ahli tentang patofisiologi terjadinya neuropati diabetika, namun semuanya sampai sekarang belum diketahui sepenuhnya. Faktor-faktor etiologi neuropati diabetika diduga adalah vaskular, berkenaan dengan metabolisme, neurotrofik dan imunologik. Studi terbaru menunjukkan adanya kecenderungan suatu multifaktorial patogenesis yang terjadi pada neuropati diabetika.
Beberapa teori yang diterima adalah :
1. Teori vaskular (iskemia-hipoksia)
Pada pasien neuropati diabetika dapat terjadi penurunan aliran darah ke endoneurium yang disebabkan oleh adanya resistensi pembuluh darah akibat hiperglikemia. Biopsi nervus suralis pada pasien neuropati diabetika ditemukan adanya penebalan pembuluh darah, agregasi platelet, hiperplasi sel endotelial dan pembuluh darah, yang kesemuanya dapat menyebabkan iskemia. Iskemia juga dapat menyebabkan terganggunya transport aksonal, aktifitas NA+/K+ ATPase yang akhirnya menimbulkan degenerasi akson.
2. Teori Metabolik
2.a. Jalur Polyol
Teori jalur polyol berperan dalam beberapa perubahan dengan metabolisme ini. Pada status yang normoglikemik, kebanyakan glukosa intraseluler di fosforilasi ke glukosa -6- phosphate oleh hexokinase, hanya sebagian kecil dari glukosa masuk jalur polyol .
Pada kondisi-kondisi hiperglikemia , hexokinase yang disaturasi, maka akan terjadi influks glukosa ke dalam jalur polyol. Aldose reduktase yang secara normal mempunyai fungsi mengurangi aldehid beracun di dalam sel ke dalam alkohol non aktif , tetapi ketika konsentrasi glukosa di dalam sel menjadi terlalu tinggi, aldose reduktase juga mengurangi glukosa ke dalam jalur sorbitol , yang mana kemudian dioksidasi menjadi fruktosa.
Dalam proses mengurangi glukosa intraseluler tinggi ke sorbitol , aldose reduktase mengkonsumsi co-faktor NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphat hydrolase). NADPH adalah co-faktor yang penting untuk memperbaharui intracelluler critical anti oxidant, dan pegurangan glutathione. Dengan mengurangi jumlah glutathione, jalur polyol meningkatkan kepekaan stres oksidatif intraseluler. Stres oksidatif berperan utama di dalam patogenesis neuropati diabetika perifer.
Ada bukti peningkatan oksigen radikal bebas dan peningkatan beberapa penanda stres oksidatif seperti malondialdehide dan lipid hydroksiperoksida pada penderita neuropati diabetika.
Indikator kuat untuk membuktikan bagaimana peran stres oksidatif dalam neuropati diabetika, dibuktikan oleh beberapa penelitian mengenai penggunaan antioksidan baik pada binatang percobaan maupun pada pasien.
Sorbitol sesudah dioksidasi sorbitol dehydrogenase menjadi fruktosa, mengalami degradasi secara perlahan dan tidak cukup menebus ke membran sel . Akumulasi sorbitol intraseluler mengakibatkan perubahan osmotik yang berpotensi ke arah kerusakan sel. Adanya peningkatan osmolalitas intraseluler, dalam kaitan aliran glukosa kedalam jalur polyol dan akumulasi sorbitol, sebagai akibatnya akan terjadi kompensasi pengurangan endoneural osmolit taurine dan mioinositol untuk memelihara keseimbangan osmotik. Metabolit intraseluler , seperti mioinositol menjadi berkurang dan mendorong ke arah kerusakan sel saraf.
Pada percobaan binatang penurunan mioinositol berkaitan dengan penurunan aktivitas Na+/ K±ATP ase dan memperlambat velositas konduksi saraf.
2.b. Teori Advanced Glycation End Product (AGEs)
Peningkatan glukosa intraseluler menyebabkan pembentukan advanced glycosilation products (AGEs) melalui glikosilasi nonenzymatik pada protein seluler. Glikosilasi dan protein jaringan menyebabkan pembentukan AGEs. Glikosilasi non enzimatik ini merupakan hasil interaksi glukosa dengan kelompok amino pada protein.
Pada hiperglikemia kronis beberapa kelebihan glukosa berkombinasi dengan asam amino pada sirkulasi atau protein jaringan. Proses ini pada awalnya membentuk produk glikosilasi awal yang reversibel dan selanjutnya membentuk AGEs yang ireversibel. Konsentrasi AGEs meningkat pada penderita DM. Pada endotel mikrovaskular manusia , AGEs menghambat produksi prostasiklin dan menginduksi PAI-1(Plasminogen Activator Inhibitor-1) dan akibatnya terjadi agregasi trombosit dan stabilisasi fibrin, memudahkan trombosis. Mikrotrombus yang dirangsang oleh AGEs berakibat hipoksia lokal dan meningkatkan angiogenesis dan akhirnya mikroangiopati.
2.c. Jalur Aktivasi Protein Kinase C
Aktivasi Protein Kinase C (PKC) juga berperan dalam patogenesis neuropati perifer diabetika. Hiperglikemia didalam sel meningkatkan sintesis atau pembentukan diacylglyserol (DAG) dan selanjutnya peningkatan Protein kinase C. Protein kinase juga diaktifkan oleh stres oksidatif dan advanced glycosilation products (AGEs)
Gambar Proses Hiperglikemi dalam Induksi PKC
Aktivasi protein kinase C menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular, gangguan sintesis nitric oxyde (NOS) dan perubahan aliran darah. Ketika PKC diaktifkan oleh hiperglikemia intraseluler, mempunyai efek pada beberapa ekspresi genetik. Vasodilator yang memproduksi endothelial nitric oxyde synthase (eNOS) berkurang, sedangkan vasokonstriktor endothelin-1 (ET-1) akan meningkat. Transformasi (TGF- plasminogen inhibitor -1 (PAI-1) juga meningkat. Dalam endothelial sel, PKC juga mengaktifkan nuclear factor kB (NFkB), suatu faktor transkripsi yang dirinya sendiri mengaktifkan banyak gen proinflamasi di dalam pembuluh darah.
3. Teori Nerve Growth Factor (NGF)
Faktor neurotrophic penting untuk pemeliharaan, pengembangan, dan regenerasi unsur-unsur yang responsif dari saraf. Neurotrophic factor (NF) sangat penting untuk saraf dalam mempertahankan perkembangan dan respon regenerasi. Nerve Growth Factor (NGF) berupa protein yang memberi dukungan besar terhadap kehidupan serabut saraf dan neuron simpatis.
Telah banyak dilakukan penelitian mengenai adanya faktor pertumbuhan saraf, yaitu suatu protein yang berperan pada ketahanan hidup neuron sensorik serabut kecil dan neuron simpatik sistem saraf perifer . Beberapa penelitian pada binatang menunjukkan adanya defisiensi neurotropik sehingga menurunkan proses regenerasi saraf dan mengganggu pemeliharaan saraf. Pada banyak kasus, defisit yang paling awal, melibatkan serabut saraf yang kecil.
Pada pasien dengan DM terjadi penurunan NGF sehingga transport aksonal yang retrograde ( dari organ target menuju badan sel) terganggu. Penurunan kadar NGF pada kulit pasien DM berkorelasi positif dengan adanya gejala awal small fibers sensory neuropathy.
4. Teori Autoimun
Neuropati Outoimun adalah mekanisme hasil pengembangan dari neuropati diabetik telah menarik minat untuk dipelajari . Neuropati autoimun dapat muncul dari dari perubahan imunologik sel endothelial kapiler. Teori ini juga mulai dapat dianggap benar atas dasar sukses yang telah dilaporkan menggunakan immunoglobulin kedalam pembuluh darah (IVIg) untuk pengobatan ND.
Penatalaksanaan neuropati diabetik dilakukan dengan tujuan memperlambat perkembangan penyakit, meringankan nyeri dan mengatasi komplikasi, serta mengembalikan fungsi tubuh. Perkembangan penyakit ini bisa diperlambat dengan cara menjaga kadar gula sesuai dengan usia, jangka waktu terkena diabetes, kemunculan masalah-masalah kesehatan lain jika ada, dan kondisi kesehatan penderita secara menyeluruh.
Kadar gula aman bagi penderita diabetes yang berusia di bawah 59 tahun adalah antara 80 hingga 120 mg/dL, sedangkan kadar gula aman pada penderita diabetes yang berusia di atas 60 tahun atau memiliki kondisi medis lain adalah 100 hingga 140 mg/dL
Cara lain untuk memperlambat perkembangan neuropati diabetik adalah dengan menjaga tekanan darah, melakukan banyak aktivitas fisik, berhenti merokok, menghindari alkohol, mempertahankan berat badan seimbang, serta menerapkan pola makan sehat.
Obat-obatan yang biasa diberikan untuk mengatasi nyeri, kram otot, dan gejala lain yang mungkin timbul, di antaranya adalah:
Tabel Daftar Obat untuk pasien neuropati diabetik
Pemberian obat-obatan tersebut sering kali dipadukan dengan terapi fisik atau akupunktur, yang juga dapat meringankan rasa nyeri.
Untuk memulihkan fungsi tubuh serta mengatasi komplikasi yang muncul, berikut ini beberapa macam penanganannya:
Untuk mengatasi tekanan darah rendah (hipotensi), penderita dianjurkan untuk menerapkan pola hidup sehat, banyak minum, dan melakukan posisi duduk atau berdiri secara perlahan. Selain itu, pemakaian korset untuk perut atau kaos kaki kompresi juga dianjurkan oleh dokter. Pada hipotensi ortostetik, dapat digunakan sejumlah obat-obatan untuk mengatasi gejalanya.
Untuk masalah pencernaan, selain dengan obat-obatan untuk pencernaan, dokter akan menyarankan penderita untuk mengubah pola makan, seperti mengurangi serat dan lemak, mengonsumsi makanan yang lunak dan mudah dicerna, dan makan lebih sering dengan porsi sedikit.
Untuk masalah yang berkaitan dengan saluran kemih (terutama hilangnya kontrol terhadap kandung kemih), dapat diatasi dengan obat antispasmodic, terapi teknik buang air kecil secara berjangka, serta pemasangan pessaries atau cincin yang dimasukkan ke dalam vagina guna mencegah kebocoran urine/mengompol.
Untuk masalah disfungsi seksual pada pria, bisa diatasi dengan obat sildenafil, tadalfil, atau vardenafil. Namun obat-obat tersebut belum tentu aman untuk semua orang. Cara lain yang bisa dilakukan adalah dengan pemakaian alat vakum guna meningkatkan aliran darah ke penis. Untuk masalah vagina kering pada wanita, bisa diatasi dengan pelumas khusus vagina.
Komplikasi serius yang dapat timbul dari penyakit neuropati diabetik adalah:
Berkurangnya kepekaan terhadap gejala-gejala hipoglikemia (kadar gula rendah) yang muncul.
Masalah pencernaan, seperti konstipasi, diare, dan gastroparesis.
Keringat berlebih atau sebaliknya berkurang akibat kelenjar keringat yang tidak berfungsi secara normal.
Infeksi saluran kemih dan inkontinensia urine.
Penyakit sendi Charcot, yaitu kondisi yang ditandai dengan pembengkakan sendi, penurunan sensasi, hingga cacat atau perubahan bentuk sendi.
Kematian jaringan kaki. Infeksi yang menyebar akibat diabetes dapat menyebabkan jaringan kaki mengalami kematian yang tidak dapat diobati sehingga harus diamputasi.
