- Dominic Purcell sebagai Lincoln Burrows (79 episode, 2005-2009)
- Wentworth Miller sebagai Michael Scofield (79 episode, 2005-2009)
- Amaury Nolasco sebagai Fernando Sucre (79 episode, 2005-2009)
- Robert Knepper sebagai Theodore ‘T-Bag’ Bagwell (79 episode, 2005-2009)
- Wade Williams sebagai Bradley ‘Brad’ Bellick (67 episode, 2005-2008)
- Sarah Wayne Callies sebagai Dr. Sara Tancredi (67 episode, 2005-2009)
- William Fichtner sebagai Alexander Mahone (57 episode, 2006-2009)
- Paul Adelstein sebagai Paul Kellerman (46 episode, 2005-2009)
- Marshall Allman sebagai LJ Burrows (44 episode, 2005-2008)
- Rockmond Dunbar sebagai Benjamin Miles ‘C-Note’ Franklin (40 episode, 2005-2009)
- Jodi Lyn O’Keefe sebagai Gretchen Morgan/Susan (35 episode, 2007-2009)
- Leon Russom sebagai General Jonathan Krantz (28 episode, 2006-2009)
- Robin Tunney sebagai Veronica Donovan (23 episode, 2005-2006)
- Stacy Keach sebagai Warden Henry Pope (23 episode, 2005-2007)
- Michael Rapaport sebagai Donald Self (22 episode, 2008-2009)
- Phillip Edward Van Lear sebagai C.O. Louis Patterson (21 episode, 2005-2006)
- Peter Stormare sebagai John Abruzzi (20 episode, 2005-2006)
- Muse Watson sebagai Charles Westmoreland (19 episode, 2005-2008)
- Frank Grillo sebagai Nick Savrinn (18 episode, 2005-2006)
- Jason Davis sebagai FBI Agent Wheeler (18 episode, 2006-2008)
- Barbara Eve Harris sebagai FBI Agent Lang (18 episode, 2006-2009)
- Christian Stolte sebagai C.O. Keith Stolte (18 episode, 2005-2007)
- Patricia Wettig sebagai Caroline Reynolds (18 episode, 2005-2007)
- Reggie Lee sebagai Bill Kim (16 episode, 2006-2007)
- Danay Garcia sebagai Sofia Lugo (15 episode, 2007-2009)
- Matt DeCaro sebagai C.O. Roy Geary (15 episode, 2005-2006)
- Mac Brandt sebagai C.O. Mack Andrews (15 episode, 2005-2006)
- Chris Vance sebagai James Whistler (14 episode, 2007-2008)
- Lane Garrison sebagai David ‘Tweener’ Apolskis (14 episode, 2005-2006)
- Robert Wisdom sebagai Lechero (13 episode, 2007-2008)
- Carlo Alban sebagai McGrady (13 episode, 2007-2008)
- Danny McCarthy sebagai Daniel Hale (13 episode, 2005-2006)
- DuShon Monique Brown sebagai Nurse Katie Welch (13 episode, 2005-2007)
- Scott Challgren sebagai Sona Inmate #143 (13 episode, 2007-2008)
- Silas Weir Mitchell sebagai Charles ‘Haywire’ Patoshik (11 episode, 2005-2007)
- Shannon Lucio sebagai Trishanne (11 episode, 2008)
- Laurence Mason sebagai Sammy (10 episode, 2007-2008)
- John Heard sebagai Governor Frank Tancredi (10 episode, 2005-2006)
- Mark Morettini sebagai Correctional Officer Rizzo Green (10 episode, 2005-2006)
- Anthony Albert Jr. sebagai Inmate (10 episode, 2005)
- Cress Williams sebagai Wyatt (9 episode, 2008)
- Stacy Haiduk sebagai Lisa Tabak (9 episode, 2008)
- Camille Guaty sebagai Maricruz Delgado (9 episode, 2005-2007)
- Joe Nunez sebagai Manche Sanchez (9 episode, 2006-2007)
- Helena Klevorn sebagai Dede Franklin (9 episode, 2005-2007)
- Wilbur Fitzgerald sebagai Bruce Bennett (8 episode, 2006-2008)
- Cynthia Kaye McWilliams sebagai Kacee Franklin (8 episode, 2005-2007)
- Davi Jay sebagai Papo (8 episode, 2007)
- Callie Thorne sebagai Pam Mahone (8 episode, 2006-2008)
- Dan Sachoff sebagai Pad Man Aide (8 episode, 2008-2009)
- Kathleen Quinlan sebagai Christina Scofield (8 episode, 2008-2009)
- Steve M. Clark sebagai Illinois State Trooper (8 episode, 2006-2007)
- Michelle Forbes sebagai Samantha Brinker (7 episode, 2005-2006)
- James Hiroyuki Liao sebagai Roland Glenn (7 episode, 2008)
- Joseph Melendez sebagai Rafael (7 episode, 2007-2008)
- Anthony Fleming sebagai Trumpets (7 episode, 2005-2007)
- Jennifer Joan Taylor sebagai Becky (7 episode, 2005-2006)
- Javon Johnson sebagai C.O. JJ (7 episode, 2005-2006)
- Ted King sebagai Downey (7 episode, 2008-2009)
- David Dino Wells Jr. sebagai Trumpets Right-hand Man (7 episode, 2005-2006)
- Raphael Sbarge sebagai Ralph Becker (6 episode, 2008-2009)
- Michael Bryan French sebagai Gregory White (6 episode, 2008)
- Curtis Wayne sebagai Cheo (6 episode, 2007)
- Ron Yuan sebagai Feng Huan (6 episode, 2008)
- Mo Deja sebagai Captain Pumales (6 episode, 2007-2008)
- Tim Krueger sebagai Lawyer (6 episode, 2005-2006)
- James Zahn sebagai Inmate (6 episode, 2005-2006)
- Tom Lowell sebagai Cronie (6 episode, 2005)
- Chris Nolte sebagai Abruzzi Cronie (6 episode, 2005)
- Robert F. Cawley sebagai Airline passenger (6 episode, 2006-2007)
- Kim Coates sebagai Richard Sullins (5 episode, 2006-2007)
- K.K. Dodds sebagai Susan Hollander (5 episode, 2006-2007)
- Anthony John Denison sebagai Aldo Burrows (5 episode, 2006)
- Holly Valance sebagai Nika Volek (5 episode, 2005-2006)
- Kurt Caceres sebagai Hector Avila (5 episode, 2005-2006)
- Steve Tom sebagai Stuart Tuxhorn (5 episode, 2008-2009)