Berikut ini adalah beberapa karakter utama dalam serial Prison Break :
-
Wentworth Miller sebagai Michael Scofield (Season 1–4): Michael adalah adik Lincoln yang bekerja sebagai insinyur sebelum mendedikasikan seluruh waktunya untuk membebaskan Lincoln. Michael membuat rencana matang untuk melarikan diri bersama kakakknya dari penjara Fox River. Satu minggu sebelum produksi dimulai, Miller melakukan audisi untuk peran ini dan membuat Scheuring terkesan; ia ditunjuk untuk memerankan Michael Scofield pada hari berikutnya.
-
Dominic Purcell sebagai Lincoln Burrows (Season 1–4): Lincoln dijebak untuk pembunuhan Terence Steadman, adik wakil presiden Amerika kala itu. Purcell terpilih tiga hari sebelum produksi. [3] Purcell melakukan audisi ketika ia masih menjalankan peran sebagai Tommy Ravetto dalam serial North Shore. Sejak berperan dalam serial John Doe, Purcell telah memiliki hubungan baik dengan Fox. Meski demikian, saat ia melakukan audisi untuk episode pertama, Scheuring tidak terkesan karena potongan rambut dan warna kulit Purcell yang gelap. Namun, akting Purcell akhirnya mengantarkan ia mendapatkan peran ini. Purcell tiba di lokasi pada hari pertama syuting dengan kepala plontos, yang mengejutkan Scheuring karena kemiripan antara dua orang pemeran utama serial ini.
-
Robin Tunney sebagai Veronica Donovan (Season 1–2): Veronica adalah pengacara yang juga teman masa kecil Michael dan Lincoln yang membantu kakak beradik ini mengungkapkan konspirasi dalam kasus Lincoln.
-
Marshall Allman sebagai Lincoln “L. J.” Burrows Jr. (Season 1–4): L. J. adalah putra Lincoln yang telah beranjak remaja dan sangat terpengaruh akan hukuman mati yang menimpa ayahnya. Ia terpaksa bersembunyi setelah menjadi target orang-orang yang menginginkan kematian Lincoln.
-
Amaury Nolasco sebagai Fernando Sucre (Season 1–4): Sucre menjalin persahabatan dengan Michael sejak mereka menjadi teman satu sel di penjara Fox River. Cerita dari karakter ini memfokuskan pada keinginannya untuk bersatu lagi dengan kekasihnya, Maricruz. Ketika menerima naskah untuk episode pilot, yang pertama terlintas dalam pikiran Nolasco adalah ini merupakan “salah satu episode pilot gagal yang tidak diinginkan oleh stasiun televisi” karena hampir semua episode pilot untuk serial lain sudah mulai diproduksi pada saat itu. Mengakui bahwa ia tidak suka membaca, Nolasco terkesan karena ternyata ceritanya tidak mudah ditebak. Setelah audisi terakhirnya, Paul Scheuring mengatakan bahwa ia adalah pilihan utama dan akhirnya mendapatkan peran ini.