Film Rampage menceritakan tentang kerusuhan yang dibuat oleh beberapa hewan akibat terjadinya sebuah kecelakaan penelitian mutasi rekayasa genetika. Pesawat luar angkasa milik Energyne, meledak sehingga mengakibatkan bahan kimianya tersebar di beberapa penjuru bumi dan dihirup oleh binatang-binatang.
George, seekor gorila albino yang juga merupakan teman dekat Davis Okoye (Dwayne Johnson) adalah salah satu penghisap bahan kimia tersebut. Kini, Davis harus menghentikan George untuk merusak bumi dan mengembalikannya seperti semula.
Rampage yang berarti mengamuk atau meluapkan emosi adalah judul dari film ini dan juga merupakan pesannya. Namun, ternyata rampage yang terjadi dalam film ini hanya ada di 20 menit terakhir.
Banyak kritikus film sendiri yang menyatakan kekecewaannya karena apa yang diharapkan penonton untuk datang adalah untuk menonton binatang-binatang mengamuk di tengah kota dan menghancurkannya.