Apakah perbedaan antara heparin dan warfarin?

Kedokteran Farmasi
1

Heparin dan warfarin merupakan salah dua jenis obat antikoagulan (anti pembekuan darah). Apa perbedaan antara keduanya?

2

1. Warfarin

image.png720×405 433 KB

Warfarin adalah anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin K-yang berperan dalam pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX dan X. Ia bekerja di hati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein prekursomya. Karena waktu paruh dari masing-masing faktor pembekuan darah tersebut, maka hila terjadi deplesi faktor Vll waktu protrombin sudah memanjang.

Tetapi efek anti trombotik baru mencapai puncak setelah terjadi deplesi keempat faktor tersebut. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru dibentuk bukan terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi.

Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan, penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.

Farmakokinetik :

  • Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian.
  • Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.
  • Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.
  • Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV.
  • Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal.
  • Ekskresi: melalui urine clan feses.

Farmakodinamik :

  • 99% terikat pada protein plasma terutama albumin.
  • Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.

Indikasi :

Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved).

Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung.

Kontraindikasi .

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias dll.

Interaksi obat :

Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil, hidantoin, glukagon, kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat, karbamazepin dll.

Efek samping

Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus.

Hati -hati :

Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Hati- hati bila digunakan pada orang tua. Tidak boleh diberikan pada wanita hamil karena dapat melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang fatal pada janinnya. Dijumpai pada ASI dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.

Dosis :

Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya.

Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas terapeutik. Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat. Interval yang dianj urkan adalah 1-4 minggu.

2. Heparin

Heparin adalah bahan alami yang diisolasi dari mukosa intestinum porcine atau dari paru-paru sapi. Obat bekerja sebagai anti koagulan dengan mempotensiasi kerja anti trombin III (AT-III) membentuk kompleks yang berafinitas lebih besar dari AT - III sendiri, terhadap beberapa faktor pembekuan darah, termasuk trombin, faktor IIa, IXa, Xa, XIa,dan XIla. Oleh karena itu heparin mempercepat inaktifasi faktor pembekuan darah.

Heparin biasanya tidak mempengaruhi waktu perdarahan. Waktu pembekuan memanjang bila diberikan heparin dosis penuh, tetapi tidak terpengaruh bila diberikan heparin dosis rendah. Heparin dosis kecil dengan AT-III menginaktifasi faktor XIIIa dan mencegah terbentuknya bekuan fibrin yang stabil. Penggunaan hefarin dimonitor dengan memeriksa waktu tromboplastin parsial (aPTT) secara berkala.

Penggunaan heparin untuk stroke akut masih diperdebatkan. Belum ada uji klinis yang memberikan hasil yang konklusif. American Heart Association merekomendasikan

" Penggunaan heparin tergantung pada preferensi dokter yang menanganinya. Harus dimengerti bahwa penggunaan heparin bisa tidak memperbaiki hasil akhir yang diperoleh pada penderita stroke iskemik akut ".

Heparin dapat diberikan secara IV atau SK. Pemberian secara IM tidak dianjurkan karena sering terjadi perdarahan dan hematom yang disertai rasa sakit pada tempat suntikan. aPTT dimonitor ketat agar berkisar 1,5 kali nilai kontrol. Tujuan terapi adalah meminimalkan resiko transformasi infark menjadi perdarahan dan memaksimalkan pengurangan resiko serangan ulang. Penderita dengan infark luas (baik secara klinis maupun basil CT -scan kepala) mempunyai resiko besar untuk mengalami transformasi tersebut, sehingga pemberian heparin sebaiknya ditunda.

Farmakokinetik :

Mula kerja : segera pada pemberian IV, 20-60 menit setelah pemberian SK
Kadar puncak dalam plasma: 2 – 4 jam setelah pemberian SK
Waktu paruh : 30-180 menit.
Bioavailabilitas : karena tidak diabsorbsi di saluran cerna, harns diberikan secara parenteral.
Metabolisme : terutama di hati dan sistem retikuloendotelial (SRE) ; bisa juga di ginjal
Ekskresi : secara primer diekskresi oleh hati daD SRE.

Farmakodinamik :

terikat pada protein plasma secara ekstensif

Indikasi :

Dosis rendah untuk pencegahan stroke atau komplikasi tromboembolik. Profilaksis trombosis serebral pada evolving stroke (masih diteliti).

Kontraindikasi :

hipersensitif terhadap heparin, trombositopeni berat, perdarahan yang tidak terkontrol.

Interaksi obat :

antikoagulan oral, aspirin, dextran, fenilbutazon, ibuprofen, indometasin, dipiridamol, hidroksiklorokuin, digitalis, tetrasiklin, nikotin, anti histamin, nitrogliserin.

Efek samping :

perdarahan, iritasi lokal, eritema, nyeri ringan, hematom, ulserasi, menggigil, demam, urtikaria, asma, rhinitis, lakrimasi, sakit kepala, mual, muntah,reaksi anafilaksis, trombositopeni, infark miokard, emboli paru, stroke, priapismus, gatal dan rasa terbakar, nekrosis kulit, gangren pada tungkai.

Penggunaan 15.000 U atau lebih setiap hari selama lebih dari 6 bulan dapat menyebabkan osteoporosis dan fraktur spontan.

Dosis :

dosis rendah dianjurkan untuk pencegahan stroke dan profilaksis evolving stroke. Pada pemberian secara SK dimulai dengan 5000 U lalu 5000 U tiap 8-12 jam sampai 7 hari atau sampai penderita sudah dapat dimobilisasi (mana yang lebih lama).

Bila diberi IV, sebaiknya didrips dalam larutan Dekstrose 5% atau NaCI fisiologis dengan dosis inisial 800 U/jam. Hindari pemberian dengan bolus. Sesuaikan dosis berdasarkan basil aPTT (sekitar 1,5 kali nilai normal).

Pada anak dimulai dengan 50 U/kgBB IV bolus dengan dosis pemeliharaan sebesar 100 U/kgBB/4jam perdrips atau 20.000 U/m2/24 jam dengan infus.

3

Heparin

Heparin adalah salah satu jenis obat golongan antikoagulan yang mencegah pembekuan darah dengan jalan menghambat pembentukan atau menghambat fungsi beberapa faktor pembekuan darah. Meningkatkan efek antitrombin III dan menginaktivasi trombin (demikian juga dengan faktor koagulan IX, X, XI, XII dan plasmin) dan mencegah konversi fibrinogen menjadi fibrin, heparin juga menstimulasi pembebasan lipase lipoprotein.

Gambar 1. Heparin/ kompleks AT-III menginaktivasi faktor koagulasi.

AT-III merupakan penghambat faktor koagulasi yang lambat tanpa heparin. Heparin dengan pentasakarida yang berafinitas kuat mengikat AT-III dan menginduksi perubahan bentuk dari AT-III, dengan demikian mengubah AT-III dari penghambat faktor koagulasi yang lambat menjadi sangat cepat. AT-III berikatan secara kovalen dengan faktor koagulasi dan heparin akan berdisasoiasi dari kompleks tersebut, serta dapat digunakan kembali.9

Klasifikasi Heparin

Berdasarkan struktur kimia dan berat molekulnya, heparin dikelompokkan sebagai berikut :

1. Unfractioned Heparin (UHF)

Berat molekul heparin berkisar dari 3.000 sampai 30.000d, dengan berat molekul rata-rata 15.000 (sekitar 45 rantai monosakarida). Heparin hanya diberikan secara intravena atau subkutan, karena tidak diabsorpsi baik oleh saluran cerna serta banyak dihancurkan oleh heparinase, suatu enzim di hepar. 9,10

2. Low Molekul Weight Heparin (LMWH)

LMWH merupakan derivat dari UHF. LMWH termasuk glikosaminoglikan polisulfat yang mempunyai berat sekitar satu sepertiga berat molekul UFH. Berat molekul LMWH rata-rata 4.000 sampai 5.000d (sekitar 15 unit per molekul monosakarida) dengan kisaran 2.000 sampai 9.000d.9,10

Gambar 2. Berat molekul heparin dan LMWH.

Penggunaan Heparin

Indikasi penggunaan heparin adalah untuk pencegahan serta pengobatan trombosis vena dan emboli paru. Pada penggunaan jangka panjang heparin juga dapat bermanfaat bagi pasien yang mengalami tromboemboli berulang meskipun telah mendapat antikoagulan oral. Selain itu, pada dosis rendah heparin juga dapat digunakan untuk pencegahan tromboemboli vena pada pasien beresiko tinggi, misalnya operasi tulang.

Adapun faktor resiko dari terjadinya trombosis vena dapat dibagi menjadi 3, kelompok risiko, yaitu faktor tindakan bedah, faktor medikal dan faktor herediter/pasien.

Faktor pasien :

  1. Usia >40 thn
  2. Immobilisasi
  3. Obesitas
  4. Riwayat menderita DVT/PE
  5. Kehamilan
  6. Masa nifas
  7. Terapi estrogen dosis tinggi

Faktor Medikal/Surgikal :

  1. Tindakan bedah mayor
  2. Malignansi (khususnya pelvik, abdominal, metastasis)
  3. Infark miokard
  4. Stroke
  5. Gagal nafas akut
  6. Gagal jantung kongestif
  7. Inflammatory bowel disease
  8. Sindroma nefrotik
  9. Penggunaan pacemaker
  10. Fraktur pelvik, ekstremitas bawah
Faktor Hiperkoagulasi :
  1. Antibodi Antifosfolipid, Lupus Antikoagulan
  2. Homocysteinemia
  3. Disfibrinogenemia
  4. Gangguan Myeloproliferatif
  5. Defisiensi Antithrombin

Faktor risiko terjadinya trombosis vena di ICU dari yang paling tinggi angka kejadiannya adalah sebagai berikut: associated medical condition, post delivery, operasi mayor, keganasan, umur 50 tahun ke atas, kehamilan, post trauma, vena varicose dan riwayat trombosis vena sebelumnya.

LMWH memiliki sedikit kelebihan dibandingkan dengan heparin standar karena memiliki profil farmakokinetik yang lebih dapat diprediksi, sehingga memungkinkan penggunaan subkutan dengan dosis berdasarkan berat badan tanpa memerlukan pemantauan laboratorium yang ketat. Selain itu, frekuensi pemberiannya juga lebih sedikit bila dibandingkan dengan heparin standar.

Namun, tidak semua keadaan pasien dapat diberi heparin berat molekul rendah, seperti pada pasien dengan obesitas, berat badan kurang dari 50kg, dan penyakit ginjal berat.

Resistensi Heparin

Resistensi Heparin adalah istilah yang digunakan untuk mendefinisikan pasien yang memerlukan dosis tinggi heparin untuk memperpanjang APTT dalam sebuah terapi. Beberapa mekanisme ketahanan terhadap heparin telah diidentifikasi, termasuk defisiensi AT, peningkatan ekskresi heparin, peningkatan ikatan heparin binding protein, dan peningkatan kadar faktor VIII serta fibrinogen.

Aprotinin dan nitrogliserin telah dilaporkan sebagai penyebab resistensi heparin, meskipun asosiasi dengan nitrogliserin masih kontroversial. Peningkatan faktor VIII termasuk mekanisme umum untuk resistensi heparin. Ini menyebabkan pemisahan efek antikoagulan heparin, yang diukur dengan APTT dan aktivitas anti-faktor Xa.

Komplikasi penggunaan heparin

Komplikasi utama pemberian heparin adalah perdarahan. Penelitian- penelitian akhir ini pada pasien tromboemboli vena yang mendapat heparin intravena terjadi perdarahan kurang dari 3%. Pada perdarahan ringan akibat heparin, cukup diatasi dengan menghentikan pemberian heparin. Tetapi bila perdarahan cukup berat perlu dihentikan secara cepat dan tepat dengan pemberian protamin yang diberikan melalui infus intravena.

Heparin induced trombositopenia (HIT) merupakan efek samping yang penting pada penggunaan heparin. HIT ringan bersifat sementara, dapat timbul pada sekitar 25% pasien. HIT ringan ini terjadi akibat agregasi trombosit yang diinduksi heparin. Sedangkan HIT berat terjadi akibat terbentuknya antibodi antiplatelet, dan didapat sekitar 5% pada pasien yang menerima heparin. Para ahli menyarankan jika pasien rentan terjadi trombositopenia, maka terapi heparin sebaiknya digantikan oleh fondaparinux.

Penggunaan jangka panjang (selama 4-5 bulan) dengan dosis 15.000 U atau lebih setiap harinya dari heparin dapat mengakibatkan osteoporosis melalui mekanisme yang masih dalam penelitian lebih lanjut. Penelitian pada hewan coba menunjukan bahwa penggunaan heparin ini akan menyebabkan pengeroposan tulang baik dengan peningkatan resorpsi tulang maupun penurunan laju pembentukan tulang. Kejadian osteoporosis pada heparin berat molekul rendah lebih kecil dari heparin standar.

Reaksi alergi pada heparin juga bisa terjadi, karena heparin terbuat dari jaringan hewan. Beberapa penelitian juga telah dilakukan mengenai alergi terhadap heparin, tetapi karena kurang populer, prevalensinya rendah dan sulit untuk mendiagnosis maka banyak penelitian yang hasilnya kurang memuaskan.

Gambaran pertama dari kasus alergi pada heparin dilakukan oleh Chernoff tahun 1951. Sejak saat itu, ada beberapa karya penelitian seperti Serradimigni tahun 1968 yang menggambarkan tiga kasus alergi terhadap heparin, dan Curry pada 1973. Umumnya hanya satu kasus yang dijelaskan di setiap publikasi karena ini adalah kasus yang jarang.

Dosis penggunaan heparin

Dosis awal penggunaan heparin harus berdasarkan berat badan terkini. Pasien yang mempunyai resiko tinggi perdarahan, penyakit ginjal, dan gangguan hati harus sangat diperhatikan bila akan mendapat terapi heparin. Nilai masa protrombin (PT), APTT, serta jumlah trombosit harus diperiksa dahulu sebelumnya. Berikut ini adalah penyesuaian dosis heparin terhadap nilai APTT. :

Tabel 2. Penyesuaian dosis heparin berdasarkan berat badan terhadap nilai APTT.

Tabel 3. Protokol penyesuaian dosis heparin.

Sasaran terapi UFH yang harus dicapai adalah APTT 1,5 - 2,5 kali lipat, yang biasanya dicapai dengan dosis heparin ≥ 30.000 U/hari atau >1250 U/jam. Metode yang sering dipakai adalah bolus intravena inisial diikuti dengan infus heparin kontinu. Normogram Cruikshank untuk dosis terapi heparin, yaitu dengan bolus UFH inisial 5000U diikuti dengan 1280 U/jam.

Pada penelitian Cruikshank tersebut nilai sasaran APTT tercapai dalam 24-48 jam. Dosis heparin dititrasi menurut nilai APTT selanjutnya. Heparin dihentikan setelah international normalized ratio (INR) dalam rentang terapetik, dan warfarin kemudian dapat
dimulai.

Kontraindikasi penggunaan Heparin

Pada pasien yang sedang mengalami perdarahan, atau cenderung mengalami perdarahan misalnya hemofilia, endokarditis akut, perdarahan intrakranial, lesi ulseratif terutama pada saluran cerna dikontraindikasikan menggunakan heparin. Selain itu juga dikontraindikasikan pada pasien yang memiliki alergi terhadap heparin guna mencegah reaksi hipersensitifitas yang merugikan.

Evaluasi penggunaan Heparin

Adanya gangguan hemostasis dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan laboratorium yang dapat mengevaluasi aktivitas koagulasi dan aktivitas fibrinolisis. Sebelum terapi antikoagulan maka harus diperiksa jumlah trombosit, serta data awal tes hemostasis.

Pada pemberian heparin standar, monitoring pemeriksaan laboratorium yang secara rutin dilakukan antara lain : trombosit, plasma prothrombin time, INR , activated partial thromboplastin time, thrombine time, Fibrinogen plasma, dan kadar D-Dimer. Dalam hal ini, tes APTT paling banyak dilakukan. APTT dipantau sekitar 6 jam setelah bolus suntikan heparin, dan terus dipantau sedikitnya setiap hari.

Uji laboratorium menilai fungsi trombosit salah satunya adalah hitung Trombosit. Uji ini merupakan cara paling cepat dan sederhana, tetapi kurang akurat. Jumlah trombosit dapat dihitung secara manual dan elektronik. Harga normal 150.000 sampai 450.000 sel/µL.3

Pada heparin berat molekul rendah, monitoring laboratorium tidak terlalu sering dilakukan. Tetapi pada pasien yang mengalami obesitas dan insufisiensi ginjal lebih baik dilakukan. Selain itu, disarankan juga untuk memonitoring pasien hamil yang menerima heparin berat molekul rendah, pemeriksaan nilai anti-Xa adalah yang paling direkomendasikan.

4

Warfarin

Warfarin merupakan anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin K yang berperan dalam pembekuan darah sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX dan X. Warfarin bekerja di hati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein prekursornya. Karena waktu paruh dari masing-masing faktor pembekuan darah tersebut, maka bila terjadi deplesi faktor Vll waktu protrombin sudah memanjang.

Tetapi efek anti trombotik baru mencapai puncak setelah terjadi deplesi keempat faktor tersebut. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru dibentuk bukan terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi.

Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan, penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.

Warfarin mempunyai nama kimia 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H- chromen-2-one,rantaikarbon CC(=O)CC(C1= CC= CC= C1)C1= C(O)C2= C(OC1= O)C= CC= C2, dengan rumus kimia C19H16O4, dan struktur kimia:

Gambar 1. Sturuktur kimia warfarin

Warfarin mempunyai sediaan berbentuk tablet dengan dosis bervariasi mulai dari 1 mg hingga 10 mg.

Gambar 2. Sediaan tablet warfarin

Farmakologi.

Farmakokinetik :

  • Absorbsi sempurna secara oral dengan puncak plasma selama 4 jam.
  • 99 % terikat protein plasma.
  • Terdistribusi kecil (0,4 l/kg) dengan pemberian IV ataupun IM.
  • Proses antikoagulan 24 jam setelah pemberian, kadar puncak 72-96 jam.
  • Durasi kerja: 2-5 jam; konsistensi dengan paruh waktu vitamin K- dependent clothing factors: F.II (60 jam) ; VII (4-6 jam) ; IX (24 jam) ; X (48-72 jam) ; protein C dan S (8-30 jam).
  • Metabolisme: secara aktif oleh enzim sitokrom P-450.
  • Tereliminasi oleh metabolisme hepar dengan kecepatan 0,2 l/h/70Kg).
  • Waktu paruh ± 1 minggu, terjadi 20-60 jam, ±40 jam.31
  • 92 persen dieksresikan di urin dan feses.

Farmakodinamik :

  • Sintesis protrombin dihambat 50% saat konsentrasi Warfarin mencapai 1,5 mg.
  • Absorbsinya berkurang bila ada proses digestif.

Indikasi :

  • Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung, serta sebagai profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved).
  • Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung.

Kontraindikasi :

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias, dll.

Interaksi obat :

Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil, hidantoin, glukagon, kuinolon, sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat, karbamazepin dll.

Efek samping

Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus.

Dosis :

Dosis inisial dimulai dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah tidak ada.

Pemeriksaan waktu protrombin baru dilakukan setiap hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas terapeutik. Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat. Interval yang dianjurkan adalah 1-4 minggu.

Manfaat Warfarin

Hemostasis adalah penghentian kehilangan darah dari pembuluh darah yang cedera. Trombosit pertama melekat pada makromolekul di region subendotelial dari pembuluh darah yang yang cedera kemudian beraggreasi untuk membentuk plak hemostatis primer.

Trombosit merangsang aktivasi lokal darifaktor koagulasi plasma, memicu pembentukan bekuan fibrin yang mendukung agagregasitrombosit. Kemudian seiring penyembuhan luka, agregasi trombosit dan bekuan fibrin didegradasi.

Dalam garis besar proses pembekuan darah berjalan melalui tiga tahap :

  1. aktivasi tromboplastin,
  2. pembentukan trombin dari protrombin, dan
  3. pembentukan fibrin dari fibrinogen.

Secara in vitro aktivasi tromboplastin, yang akan mengubah protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa) terjadi melalui 2 mekanisme, yaitu mekanisme ekstrinsik dan intrinsik. Pada mekanisme ekstrinsik, tromboplastin jaringan (faktor III, berasal dari jaringan yang rusak) akan bereaksi dengan faktor VIIa yang dengan adanya kalsium (faktor IV) akan mengaktifkan faktor X.

Faktor Xa bersama faktor Va, ion kalsium dan fosfolipidtrombosit akan mengubah protrombin menjadi trombin. Oleh pengaruh trombin, fibrinogen (faktor I) akan diubah menjadi fibrin monomer (faktor Ia) yang tidak stabil. Fibrinmonomer, atas pengaruh faktor VIIIa akan menjadi stabil dan resisten terhadap enzim proteolitik misalnya plasmin.

Pada mekanisme intrinsik, semua faktor yang diperlukan untuk pembekuan darah berada di dalam darah. Pembekuan dimulai bila faktor Hageman (faktor XII) kontak dengan suatu permukaan yang bermuatan negatif, misalnya kolagen subendotel pembuluh darah yang rusak.Reaksi tersebut dipercepat dengan pembentukan kompleks antara faktor XII, faktor Fitgerald dan prekalikrein.

Faktor XIIa selanjutnya akan mengaktivasi faktor XI, dan faktor XIa bersama ion kalsium akan mengaktivasi faktor IX. Faktor IX aktif, bersama-sama faktor VIII, ion kalsium dan fosfolipid akan mengaktifkan faktor X.

Proses pembekuan darah akan dihentikan oleh sistem anti koagulan dan fibrinolitik di dalam tubuh. Faktor-faktor yang menghentikan proses pembekuan darah adalah :

  1. Larutnya faktor pembekuan darah dalam darah yang mengalir.
  2. Metabolisme bentuk aktif faktor pembekuan darah oleh hati.
  3. Mekanisme umpan balik di mana trombin menghambat aktifitas faktor V dan VIII.
  4. Adanya mekanisme anti koagulasi alami terutama oleh antitrombin III, protein C dan S.