Heparin adalah obat antikoagulan (pengencer darah) dengan fungsi untuk mencegah pembentukan gumpalan darah. Heparin digunakan untuk mengobati dan mencegah pembekuan darah di pembuluh darah, arteri, atau paru-paru. Heparin juga digunakan sebelum operasi untuk mengurangi risiko penggumpalan darah.
Apa yang dimaksud dengan Heparin ?
Heparin merupakan antikoagulan injeksi,dengan waktu mula kerja cepat dan sering digunakan untuk kasus darurat. Heparin berasal dari bahasa Yunani hepar yang berarti liver.
Heparin adalah suatu campuran hererogen dari sulfated mucopolysaccharide. Obat ini terikat ke permukaan sel endotel aktivitas biologinya bergantung pada penghambat protease plasma antitrombin III.
Dalam keadaan normal, heparin terdapat sebagai kompleks makromolekul bersama histamine dan sel mast. Peranan fisiologik heparin belum diketahui seluruhnya, akan tetapi pelepasannya ke dalam darah yang tiba-tiba pada syok anafilaktik menunjukkan bahwa heparin mungkin berperan dalam reaksi imunologik sehingga ada yang menyebutkan bahwa selain daripada sebagai antikoagulan, tujuan utama dari sekresi heparin adalah untuk pertahanan terhadap bakteri dan benda asing.
Heparin merupakan satu-satunya antikoagulan yang diberikan secara parenteral dan merupakan obat pilihan bila diperlukan efek yang cepat, misalnya untuk emboli paru dan TVD, oklusi arteri akut atau infark miokard akut. Obat ini juga digunakan untuk profilaksis tromboemboli vena selama operasi dan untuk mempertahankan sirkulasi ekstrakorporal (misalnya mesin dialisis) untuk mencegah trombosis. Penggunaan heparin jangka panjang juga dapat bermanfaat bagi pasien yang mengalami tromboemboli berulang meskipun telah mendapat antikoagulan oral. Heparin juga digunakan untuk pengelolaan awal pasien angina tidak stabil atau infark miokard akut, selama dan sesudah angioplasty koroner atau pemasangan stent, dan selama operasi yang membutuhkan bypass kardiopulmonar. Heparin juga dapat digunakan untuk pasien disseminated intravascular coagulation (DIC) .
Gambar Heparin Sodium Structural Formula
1 Mekanisme Kerja
Efek antikoagulan heparin timbul karena ikatannya dengan antitrombin-III. Antitrombin-III berfungsi menghambat protease faktor pembekuan termasuk faktor IIa (thrombin), Xa dan IXa, dengan cara membentuk kompleks yang stabil dengan protease faktor pembekuan. Heparin yang terikat dengan antitrombin-III mempercepat pembentukan kompleks tersebut sampai 1000 kali. Bila kompleks antitrombin-III-protease sudah terbentuk, heparin dilepaskan untuk selanjutnya membentuk ikatan baru dengan antitrombin.
Hanya sekitar 1/3 molekul heparin yang dapat terikat kuat dengan antitrombin-III. Heparin berat molekul tinggi (5000-30.000) memiliki afinitas kuat dengan antitrombin dan menghambat dengan nyata pembekuan darah. Heparin berat molekul redah efek antikoagulannya terutama melalui penghambatan faktor Xa oleh antitrombin, karena umumnya molekulnya tidak cukup panjang untuk mengkatalisis penghambatan thrombin.
Terhadap lemak darah, heparin bersifat lipotropik, yaitu memperlancar transfer lemak darah ke dalam depot lemak. Aksi penjernih ini terjadi karena heparin membebaskan enzim-enzim yang menghidrolisis lemak, salah satu di antaranya ialah lipase lipoprotein ke dalam sirkulasi serta menstabilkan aktivitasnya. Efek lipotropic ini dapat dihambat oleh protamin.
2 Pengaruh heparin terhadap hasil pemeriksaan darah
Bila ditambahkan pada darah, heparin tidak mengubah hasil pemeriksaan rutin kimia darah, tetapi heparin mengubah bentuk eritrosit dan leukosit. Uji fragilitas tidak dapat dilakukan pada darah berheparin karena heparin mencegah hemolisis. Hitung leukosit darah yang bercampur heparin in vitro harus dilakukan dalam dua jam, sebab setelah 2 jam leukosit dapat menghilang. Nilai laju endap eritrosit (BSR) darah berheparin juga berbed dbandingkan daarah dengan senyawa oksalat atau sitrat.
Sampel darah yang diambil melalui kanula i.v, yang sebelumnya secara intermiten dilalui larutan garam berheparin, mengandung kadar asam lemak bebas yang mengikat. Hal ini akan menghambat ikatan protein plasma dari obat-obat lipofilik misalnya propranolol, kuinidin, fenitoin dan digoksin sehingga mempengaruhi pengukuran kadar obat-obat tersebut.19
3 Monitoring
Agar obat efektif mencegah pembekuan darah dan tidak menimbulkan perdarahan maka diperlukan penentuan dosis yang tepat, pemeriksaaan darah berulang dan tes laboratorium yang dapat dipercaya hasilnya.
Pada saat ini telah terbukti bahwa dosis kecil heparin yang diberikan subkutan untuk mencegah emboli vena tidak memerlukan pemeriksaan darah berulang. Akan tetapi karena respons pasien terhadap heparin bervariasi maka mungkin satu atau 2 tes untuk aktivitas heparin diperlukan pada permulaan pengobatan. Monitoring pemeriksaan laboratorium mungkin diperlukan bila dosis standar heparin diberikan secara intermiten IV atau secara infus IV.
Berbagai tes yang dianjurkan untuk memonitor pengobatan dengan heparin ialah waktu pembekuan darah (whole blood clotting time), partial thromboplastin time (PTT) atau activated partial thromboplastin time (aPTT). Tes aPTT ialah yang paling banyak dilakukan. Thrombosis umumnya dapat dicegah bila aPTT 1,8-2,5 kali nilai normal.
Heparin tidak diabsorbsi secara oral, karena itu diberikan secara subkutan (s.k) atau intravena (i.v). Pemberian secara s.k bioavailabilitasnya bervariasi, mula kerjanya lambat 1-2 jam tetapi masa kerjanya lebih lama. Heparin berat molekul rendah diabsorbsi lebih teratur. Suntikan i.m dapat menyebakan terjadinya hematom yang besar pada tempat suntikan dan absorbsinya tidak teratur serta tidak dapat diramalkan. Efek antikoagulan segera timbul pada pemberian suntikan bolus i.v dengan dosis terapi, dan terjadi kira-kira 20-30 menit setelah suntikan
s.k.
Heparin cepat dimetabolisme terutama di hati. Masa paruhnya tergantung dosis yang digunakan, suntikan i.v 100, 400, atau 800 unit/kgBB memperlihatkan masa paruh masing-masing kira-kira 1, 21/2, dan 5 jam. Masa paruh mungkin memendek pada pasien emboli paru dan memanjang pada pasien sirosis hepatis atau penyakit ginjal berat. Heparin berat molekul rendah mempunyai masa paruh yang lebih panjang daripada heparin standar. Metabolit inaktif diekskresi melalui urin. Heparin diekskresi dalam bentuk utuh melalui urin hanya bila digunakan dosis besar i.v.
Bahaya utama pemberian heparin ialah perdarahan. Meskipun dahulu dilaporkan perdarahan terjadi 1-33% pasien yang mendapat heparin, penelitian akhir-akhir ini pada pasien tromboemboli vena yang mendapat heparin IV terjadi pada kurang dari 3% pasien. Insidens perdarahan tida mengikat pada pasien yang mendapat heparin berat molekul rendah.
Jumlah episode perdarahan nampaknya meningkat dengan meningkatnya dosis dosis total per hari dan dengan derajat perpanjangan aPTT, meskipun pasien dapat mengalami perdarahan dengan nilai aPTT dalam kisaran terapeutik. Dalam hal ini perdarahan kadang-kadang disebabkan oleh operasi baru, adanya trauma, penyakit tukak lambung, dan gangguan fungsi trombosit. Selama masa tromboemboli akut, resistensi atau toleransi terhadap heparin dapat terjadi, dan karena itu efek antikoagulan harus dimonitor dengan tes pembekuan darah misalnya aPTT.
Perdarahan dapat berupa perdarahan saluran cerna dan hematuria. Wanita usia lanjut dan pasien gagal ginjal umumnya lebih mudah mengalami komplikasi perdarahan. Perdarahan ringan akibat heparin biasanya cukup diatasi dengan menghentikan pemberian heparin. Tetapi peradarahan yang cukup berat perlu dihentikan secara cepat, dengan pemberian protamin sulfat, suatu antagonis heparin yang diberikan melalui infus i.v secara lambat.
Heparin dikontraindikasikan pada pasien yang sedang mengalami perdarahan atau cenderung mengalami perdarahan misalnya :
Heparin tidak boleh diberikan selama atau setelah operasi mata, otak atau medulla spinalis dan pasien yang mengalami pungsi lumbal atau anestesi blok. Heparin juga dikontraindikasikan pada pasien yang mendapat dosis besar etanol, peminum alkohol dan pasien yang hipersensitif terhadap heparin.
Untuk pengobatan tromboemboli vena dimulai dengan satu suntikan bolus 5000 U, diikuti dengan 1200-1600 U/jam yang diberikan melalui infus i.v. Kisaran terapeutik heparin standar umumnya dicapai bila kadar heparin plasma 0,3-0,7 U/mL yang ditentukan dengan suatu assay anti-faktor Xa. Umumnya diasumsikan efek terapeutik tercapai bila waktu pembekuan 1,8-2,5 kali nilai normal aPTT. Pada pasien yang tidak mencapai kadar terapeutik dalam 24 jam pertama, resiko kambuhnya tromboemboli lebih besar. Pada awal pengobatan aPTT perlu diukur dan kecepatan infus disesuaikan tiap 6 jam; penyesuaian dosis dapat dibantu dengan suatu nomogram. Bila dosis mantap sudah dicapai, cukup dilakukan pemantauan tiap hari.
Heparin subkutan dapat diberikan bagi pasien yang memerlukan pengobatan anti-koagulan jangka panjang tetapi warfarin tidak boleh diberikan (misalnya selama masa kehamilan). Dosis total sekitar 35.000 U/hari diberikan sebagai dosis terbagi setiap 8 atau 12 jam biasanya cukup untuk mencapai nilai aPTT 1,5 kali nilai kontrol. Pemantauan umumnya tidak dilakukan bila dosis mantap sudah dapat ditentukan.
Untuk mencegah trombosis vena dalam dan tromboemboli pada pasien yang peka, digunakan heparin dosis rendah, disarankan 5000 U heparin diberikan secara subkutan tiap 8-12 jam. Pemantauan laboratorium tidak dibutuhkan karena rangkaian pengobatan tersebut tidak memperpanjang aPTT.
Preparat heparin berat molekul rendah (misalnya enoksaparin, deltaparin, ardeparin, nadroparin) diberikan dengan regimen dosis tetap atau disesuaikan dengan berat badan secara suntikan subkutan, 1 atau 2 kali sehari. Dosis enoksaparin untuk mencegah trombosis vena dalam setelah operasi pinggul adalah 30 mg dua kali sehari, sedangkan dosis deltaparin yang dianjurkan 2.500 unit subkutan 1 kali sehari.