Antibiotik adalah segolongan molekul, baik alami maupun sintetik, yang mempunyai efek menekan atau menghentikan suatu proses biokimia pada organisme, khususnya dalam proses infeksi oleh bakteri.
Antibiotik adalah suatu substansi kimia yang diperoleh dari, atau dibentuk oleh berbagai spesies mikroorganisme, yang dalam konsentrasi rendah mampu menghambat pertumbuhan mikroorganisme lain.
Ada tiga cara mengklasifikasikan antibiotik, yaitu :
- berdasarkan sifat antibiotik itu, bakteriostatik atau bakteriosid;
- berdasarkan target antibiotik pada bakteri;
- berdasarkan struktur kimia antibiotik.
Sifat antibiotik tersebut, bakteriostatik atau bakteriosid.
-
Bakteriosid adalah antibiotik yang dapat membunuh bakteri, bersifat menetap (irreversible)
Antibiotik yang bakteriosid, misalnya penisilin, sefalosporin, aminoglikosida (dosis besar), kotrimoksazol, rifampisin, isoniazid dan lain-lain.
-
Bakteristatik adalah antibiotik yang menghambat pertumbuhan bakteri, bersifat sementara ( reversible ).
Antibiotik yang termasuk bakteriostatik di sini misalnya sulfonamida, tetrasiklin, kloramfenikol, eritromisin, trimetropim, linkomisin, klindamisin, asam paraaminosalisilat, dan lain-lain.
Pada prakteknya antibiotik yang bersifat bakteriostatik lebih berhasil dalam pengobatan karena bersifat menghambat peningkatan jumlah bakteri dalam populasi sehingga mekanisme pertahanan pejamu dapat menangani infeksi bakteri. Tetapi, pada pasien dengan gangguan sistem imun, antibiotik yang bersifat bakteriosid lebih banyak dipilih.
Klasifikasi Antibiotik
Salah satu klasifikasi antibiotik adalah berdasarkan target dari antibiotik pada bakteri. Klasifikasi sangat berguna untuk penggunaan antibiotik yang tepat.
Berikut ini adalah mekanisme dari kerja antibiotik :
1. Antibiotik yang Mempengaruhi Sintesis Dinding Sel
Bakteri dikelilingi oleh struktur kaku yang disebut dinding sel – peptidoglikan – yang melindungi membran sitoplasma di bawahnya terhadap trauma, baik osmotik maupun mekanik. Karena itu, setiap zat yang mampu merusak dinding sel atau mencegah sintesisnya, akan menyebabkan gangguan terhadap bakteri.
Di antara antibiotik yang mempengaruhi dinding sel adalah penisilin, sefalosporin, dan antibiotik beta laktam lainnya.
-
Penisilin
Semua penisilin mempunyai struktur dasar yang sama. Terdapat cincin tiazolidin yang melekat pada cincin beta laktam, yang membawa gugus amino sekunder. Radikal asam dapat dilekatkan pada gugus amino dan dipisahkan dari gugus amino oleh bakteri atau amidase lainnya. Interaksi struktur inti asam 6-aminopenisilinat penting untuk aktivitas biologik molekul.
Penisilin menghambat pembentukan mukopeptida yang diperlukan untuk sintesis dinding sel mikroba. Terhadap mikroba yang sensitif, penisilin akan menghasilkan efek bakterisid.
Mekanisme kerja antibiotik betalaktam dapat diringkas dengan urutan sebagai berikut :
-
Obat bergabung dengan penicillin-binding protein (PBPs), terdapat pada bakteri yang memproduksi enzim yang berfungsi sebagai katalis tahap terakhir pada biosintesis dinding sel yang baru.
-
Terjadi hambatan sintesis dinding sel bakteri karena proses transpeptidasi antara rantai peptidoglikan terganggu dan terjadi aktivasi
Di antara semua penisilin, penisilin G mempunyai aktivitas terbaik terhadap bakteri Gram-positif yang sensitif. Kelompok ampisilin, walaupun spektrum antimikrobanya lebih luas, aktivitasnya terhadap mikroba Gram-positif tidak sekuat penisilin G. Namun, ampicillin efektif terhadap beberapa mikroba Gram-negatif dan tahan asam, sehingga dapat diberikan peroral.
-
-
Sefalosporin
Jamur Cephalosporium menghasilkan beberapa antibiotik yang menyerupai penisilin tetapi resisten terhadap beta laktamase. Sefalosporin aktif terhadap bakteri Gram-positif maupun bakteri Gram-negatif. Kemudian dikembangkan metode untuk menghasilkan asam 7- aminosefalosporanat. Hal ini memungkinkan sintesis turunan sefalosporin dengan berbagai kegunaan.
Sefalosporin dibagi menjadi 4 generasi berdasarkan aktivitas antimikrobanya yang secara tidak langsung juga sesuai dengan urutan masa pembuatannya. Dewasa ini sefalosporin yang lazim digunakan dalam pengobatan telah mencapai generasi keempat. Mekanisme kerja sefalosporin ialah menghambat sintesis dinding sel mikroba. Hambatan terjadi pada reaksi transpeptidase tahap ketiga dalam rangkain reaksi pembentukan dinding sel.
-
Sefalsporin generasi I. Golongan ini terutama aktif terhadap bakteri Gram-positif terutama terhadap bakteri penghasil penisilinase, yaitu S. pyogenes, S. Viridans, S. Pneumoniae , C. perfringens, L. monocytogenes dan C. diphtheriae . Mikroba yang resisten antara lain S. aureus resisten metisilin , S. epidermidis dan S. faecalis.
-
Sefalosporin generasi II. Golongan ini kurang aktif terhadap bakteri Gram-positif tetapi lebih aktif dengan Gram-negatif seperti H. influenzae, P. mirabilis, E. coli dan Klebsiella . Sefoksitin aktif terhadap bakteri anaerob.
-
Sefalosporin generasi III. Jika dibandingkan dengan generasi pertama, golongan ini kurang aktif terhadap kokus Gram-positif, tetapi jauh lebih aktif terhadap Enterobacteriaceae , termasuk strain penghasil penisilinase. Seftazidim dan sefoperazon aktif terhadap P. aeruginosa.
-
Sefalosporin generasi IV. Antibiotik golongan ini mempunyai spektrum aktivitas lebih luas dari generasi ketiga dan lebih stabil terhadap hidrolisis oleh beta laktamase. Generasi keempat dapat digunakan untuk mengatasi bakteri yang resisten terhadap generasi ketiga.
-
2. Antibiotik yang Mengganggu atau Merusak Fungsi Membran
-
Polimiksin
Antibodi ini dihasilkan oleh Bacillus polymixa. Anggota kelompok ini dikenal dengan huruf-huruf A, B, C, D, dan E, hanya polimiksin B dan E (kolistin) saja yang dipakai di klinik. Obat ini aktif terhadap bakteri Gram-negatif, khususnya P. aeruginosa, Escherichia, Haemophilus, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Pasteurella, Bordetella dan Vibrio.
Obat ini bekerja dengan mengganggu fungsi pengaturan osmosis oleh membran sitoplasma bakteri.
-
Poliena
Poliena merupakan antibiotik makrolid yang secara selektif menghambat organisme yang membrannya mengandung sterol. Mereka aktif terhadap ragi, jamur, dan lain-lain sel eukariot, tetapi tidak berpengaruh terhadap bakteri prokariot. Aktivitas antijamur disebabkan perubahan permeabilitas membran sebagai akibat interaksi antibiotik- sterol. Tergolong di dalam poliena ini adalah amfoterisin B untuk jamur dan nistatin yang digunakan untuk mengobati infeksi yang bersifat topikal atau superfisial, terutama yang disebabkan oleh Candida.
3. Antibiotik yang Menghambat Sintesis Asam Nukleat
Agen antimikroba yang menghambat sintesis asam nuklet bekerja melalui tahap berikut ini.
-
Kuinolon
Bentuk double helix DNA harus dipisahkan menjadi dua rantai DNA pada saat akan berlangsungnya replikasi dan transkripsi. Pemisahan ini akan selalu menyebabkan terjadinya puntiran berlebihan ( overwinding ) pada double helix DNA sebelum titik pisah. Hambatan mekanik ini dapat diatasi bakteri dengan bantuan enzim DNA girase (topoisomerase II) yang kerjanya menimbulkan negative supercoiling. Golongan kuinolon menghambat kerja enzim DNA girase pada bakteri sehingga terjadi gangguan dalam proses replikasi dan transkripsi.
Obat golongan ini bersifat bakterisidal.
-
Rifampisin
Mekanisme kerja dari antibiotik ini adalah dengan cara memblok sintesis mRNA dengan mengambat DNA-dependent RNA polymerase dari mikroorganisme lain dengan menekan permulaan terbentuknya rantai RNA dalam sintesis RNA. Rifampisin terutama aktif terhadap sel yang sedang tumbuh.
-
Sulfonamid & Trimethoprim
Sulfonamid adalah struktur yang analog dengan PABA dan menghambat enzim dihidropteroat sintetase dengan bersaing pada enzim yang aktif. Sebagai akibatnya dibentuk asam folat analog yang nonfungsional, sehingga bakteri tidak dapat tumbuh. Cara kerja penghambatan sulfonamid pada pertumbuhan bakteri dapat dikurangi dengan menambah PABA pada lingkungan (inhibisi kompetitif).
Senyawa yang memperlihatkan efek sinergistik paling kuat bila digunakan bersama sulfonamid adalah trimethoprim. Senyawa ini merupakan penghambat enzim dihidrofolat reduktase yang kuat dan selektif. Enzim ini berfungsi mereduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetra hidrofolat; jadi pemberian sulfonamid bersama trimethoprim menyebabkan hambatan berangkai dalam reaksi pembentukan asam tetrahidrofolat.
4. Antibiotik yang Menghambat Sintesis Protein
Sintesis protein merupakan hasil akhir dari dua proses utama, yaitu transkripsi atau sintesis asam ribonukleat yang DNA- dependent , dan translasi atau sintesis protein DNA- dependent . Antibiotik yang mampu menghambat salah satu proses ini, akan menghambat sintesis protein.
Bakteri mempunyai 70S ribosom, sedangkan sel mamalia mempunyai 80S ribosom. Subunit masing-masing tipe ribosom, komposisi kimianya, dan spesifikasi fungsinya berbeda, hal ini menerangkan mengapa antimikroba tidak dapat mempegaruhi ribosom mamalia.
-
Aminoglikosida
Cara kerja aminoglikosida, pertama terjadi penambahan aminoglikan pada reseptor protein spesifik (P12) pada subunit 30S ribosom mikroba. Kedua, aminoglikosida memblokir aktivitas pembentukan peptida (mRNA + formyl methionine ). Ketiga, pesan mRNA salah dibaca pada ”daerah pengenalan” ribosom; secara konsekuen, asam amino yang salah dimasukkan ke dalam peptida akan menghasilkan protein nonfungsional. Keempat, penambahan aminoglikosida berakibat terjadinya pemecahan polisom dan terpisah ke dalam bentuk monosom yang tidak dapat mensintesis protein. Aktivitas di atas terjadi secara simultan, dan bersifat irreversible bahkan dapat membunuh bakteri.5
-
Tetrasiklin
Tetrasiklin berikatan dengan ribosom subunit 30S mikroba. Tetrasiklin menghambat sintesis protein dengan memblokir penambahan aminoacyl -tRNA. Kemudian tetrasiklin mencegah masuknya asam amino baru ke rantai peptida yang mulai memanjang. Cara kerjanya bersifat menghambat dan reversibel jika obat dihilangkan.
-
Kloramfenikol
Kloramfenikol berikatan dengan subunit 50S ribosom. Kloramfenikol menghambat ikatan asam amino baru pada rantai peptida yang memanjang, karena kloramfenikol menghambat enzim peptidil transferase. Kloramfenikol bersifat bakteriostatik dan bakteri bisa tumbuh lagi jika pengaruh obat dihilangkan.
-
Makrolida
Obat ini berikatan dengan subunit 50S ribosom dan tempat ikatannya adalah pada 23S rRNA. Makrolida bekerja dengan membentuk kompleks yang menginisiasi sintesis rantai peptida atau bekerja dengan cara mengganggu reaksi translokasi aminoacyl.
-
Linkomisin (klindamisin)
Klindamisin berikatan dengan subunit 50S ribosom; reseptor, aktivitas dan cara kerjanya menyerupai makrolid.
Antibiotik
Kemoterapi menggunakan antimikroba dimulai pada tahun 1935, yaitu dengan penemuan sulfonamid. Pada tahun 1940, diketahui bahwa penisilin, yang ditemukan pada tahun 1929, dapat menjadi substansi terapeutik yang efektif. Selama 25 tahun kemudian, penelitian agen kemoterapi berkisar seputar substansi yang berasal dari mikroba yang dinamakan antibiotik. Antimikroba secara umum digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri.
Antimikroba yang efektif secara klinis adalah yang menunjukkan toksisitas selektif. Maksud dari toksisitas selektif adalah antimikroba berbahaya bagi parasit namun tidak berbahaya bagi inangnya. Toksisitas selektif terjadi karena obat-obatan antimikroba mengganggu proses atau struktur bakteri yang tidak ada pada sel mamalia. Sebagai contoh, beberapa agen antimikroba bekerja pada sintesis dinding sel bakteri, dan yang lainnya mengganggu fungsi ribosom 70 S pada bakteri tapi tidak pada ribosom eukariotik 80 S.
Beberapa agen antimikroba, seperti penisilin dan aminoglikosida, dapat membunuh mikrooganisme yang peka terhadapnya tanpa bantuan imunitas humoral atau selular. Pada keadaan demikian antimikroba atau antibiotik tersebut memiliki aktivitas bakterisidal. Sedangkan agen lain, seperti sulfonamid dan tetrasiklin memiliki aktivitas bakteriostatik karena secara reversibel menghambat proses metabolisme penting bakteri dan proses pembunuhan organisme yang menginfeksi inang bergantung pada pertahanan tubuh inang sendiri.
Ukuran aktivitas in vitro suatu agen antimikroba dalam melawan organisme adalah minimum inhibitory concentration (MIC) dan minimum lethal concentration (MLC). MIC adalah konsentrasi antibiotik paling kecil untuk dapat mencegah pertumbuhan organisme pada kondisi standar. Sedangkan MLC adalah jumlah paling sedikit untuk membunuh inokulum yang telah ditetapkan terlebih dahulu porsinya (biasanya 99,9%) dalam waktu yang diberikan.
Klasifikasi
Antimikroba dikelompokkan berdasarkan mekanisme kerjanya yang secara umum terdiri dari empat kelompok utama:
-
Penghambatan terhadap sintesis dinding sel
Dinding sel berisi polimer mukopeptida kompleks (peptidoglikan) yang secara kimia berisi polisakarida dan campuran rantai polipeptida. Polisakarida berisi gula amino N-acetylglucosamine (NAG) dan asam acetylmuramic . Yang disebut terakhir hanya ditemui pada bakteri. Pada gula amino melekat rantai peptida pendek. Kekerasan dinding sel disebabkan oleh hubungan saling silang rantai peptida sebagai hasil reaksi transpeptidasi yang dilakukan oleh beberapa enzim.
Semua obat β-laktam menghambat sintesis dinding sel bakteri dan oleh karena itu aktif melawan pertumbuhan bakteri. Langkah awal dari aksi obat berupa ikatan obat pada reseptor sel yang disebut protein binding penicillin (PBP). PBP berada di bawah kontrol kromosom dan mutasi dapat mengubah jumlahnya atau afinitasnya terhadap obat β-laktam.
Setelah obat β-laktam melekat pada satu atau beberapa reseptor, reaksi transpeptidasi dihambat dan sintesis peptidoglikan dihentikan. Langkah selanjutnya meliputi perpindahan atau inaktivasi inhibitor otolitik pada dinding sel. Hal ini mengaktivasi enzim lisis dan menghasilkan lisis pada lingkungan yang isotonik.
Kurang toksiknya obat-obat β-laktam terhadap mamalia disebabkan oleh tidak adanya dinding sel jenis bakteri dengan peptidoglikannya. Perbedaan kerentanan bakteri gram positif dan negatif pada berbagai penisilin atau sefalosporin bergantung pada perbedaan struktur dinding sel mereka (contohnya jumlah peptidoglikan, keberadaan reseptor, aktivitas enzim otolitik) yang menentukan penetrasi, ikatan, dan aktivitas obat. Contoh antimikroba dari kelompok ini adalah penisilin, golongan sefalosporin, vancomysin, dan sikloserin. Beberapa obat lain seperti basitrasin, teikoplanin, ristocetin, dan novobiocin, menghambat langkah awal dari sintesis peptidoglikan.
-
Penghambatan terhadap fungsi membran sel
Sitoplasma semua sel hidup dibatasi oleh membran sitoplasma, yang berperan sebagai barrier permeabilitas selektif, membawa fungsi transpor aktif, dan kemudian mengontrol komposisi internal sel. Jika fungsi integritas membran sitoplasma dirusak, makromolekul dan ion keluar dari sel, kemudian sel rusak atau terjadi kematian. Membran sitoplasma bakteri mempunyai struktur berbeda dibanding sel binatang dan dapat dengan mudah dikacaukan oleh agen tertentu. Oleh sebab itu, kemoterapi selektif adalah hal yang memungkinkan. Contoh dari mekanisme ini adalah polimiksin pada bakteri gram negatif.
Golongan polimiksin bekerja dengan merusak komponen membran sel bakteri secara selektif. Polimiksin mengandung peptida siklik yang menyerupai detergen yang dapat merusak membran yang mengandung fosfatidiletanolamin secara selektif. Selain itu sejumlah antibiotik juga mengganggu fungsi biosintetik membran sel, contohnya adalah novobiocin yang menghambat sintesis DNA dan menghambat sintesis asam teikoat. Mekanime ketiga adalah ionphore, yaitu zat yang memungkinkan difusi cepat dari kation tertentu melalui membran. Sebagai contoh adalah valinomycin yang memediasi pengeluaran ion kalium. Contoh antimikroba lain yang bekerja dengan menghambat fungsi membran sel adalah amfoterisin B, colistin, dan imidazol.
-
Penghambatan terhadap sintesis protein
Kebanyakan inhibitor translasi protein atau sintesis protein bereaksi dengan kompleks ribosom-mRNA. Walaupun sel manusia juga memiliki ribosom, ribosom pada eukariotik berbeda dalam ukuran dan struktur dari ribosom prokariotik. Konsekuensi yang potensial terjadi pada penggunaan antimikroba ini adalah kerusakan ribosom mitokondria eukariotik yang mengandung ribosom yang sejenis dengan prokariotik. Dua target pada ribosom yang dapat diganggu adalah subunit 30S dan subunit 50S. Aminoglikosida, contohnya streptomisin, menambahkan aminoglikan pada reseptor protein spesifik pada subunit 30S mikrobia, kemudian aminoglikosida memblokir aktivitas normal pembentukan peptida, dan terakhir pesan mRNA salah dibaca pada daerah pengenalan ribosom sehingga pada akhirnya dihasilkan protein nonfungsional. Tetrasiklin merintangi penempelan tRNA pada situs penerimaan A dan secara efektif menghentikan sintesis lebih jauh. Antibiotik lain menempel pada subunit 50S dan mencegah pembentukan ikatan peptida dengan menghambat enzim peptidil transferase. Antimikroba lain yang menghambat sintesis protein adalah makrolid, linkomisin, tetrasiklin dan kloramfenikol.
-
Penghambatan terhadap sintesis asam nukleat
Selain itu, gangguan sintesis asam nukleat juga dapat disebabkan oleh inhibitor kompetitif, sebagai contoh sulfonamid dan trimethoprim. Sulfonamid adalah struktur yang analog dengan asam p-aminobenzoat (PABA) yang merupakan metabolit penting dalam pembentukan asam folat. Sulfonamid masuk ke dalam reaksi yang melibatkan PABA dan bersaing pada sasaran enzim yang aktif. Sebagai hasilnya, dibentuk asam folat analog yang nonfungsional, sehingga pertumbuhan bakteri tertekan. Trimethoprim memiliki struktur yang analog dengan bagian pteridine pada molekul asam folat. Trimethoprim secara selektif menghambat aktivitas dihidrofolat reduktase bakteri, yang mengkatalisis perubahan folat pada bentuk koenzim yang kurang aktif.
Resistensi Bakteri terhadap Antibiotik
Resistensi bakteri terhadap antibiotik terjadi melalui tiga mekanisme berikut:
-
Obat tidak mencapai target
Gagalnya antibiotik mencapai target dapat disebabkan oleh mutasi kanal protein yang dalam sel melalui kanal protein yang disebut porin. Jika porin mengalami mutasi sehingga fungsinya atau bentuknya terganggu akan mengakibatkan perlambatan masuknya obat ke dalam sel atau bahkan mencegah masuknya obat sehingga akan mengurangi konsentrasi obat pada target organ. Selain itu bakteri juga memiliki pompa efluks yang dapat memindahkan obat ke luar sel. Resistensi terhadap banyak obat, seperti tetrasiklin, kloramfenikol, fluorokuinolon, makrolid, dan β- laktam, dimediasi oleh mekanisme pompa efluks. -
Obat menjadi tidak aktif
Inaktivasi obat merupakan mekanisme umum kedua pada resistensi obat, Resistensi bakteri terhadap aminoglikosida dan β-laktam umumnya disebabkan produksi enzim inaktivator atau laktamase. Variasi dari mekanisme ini adalah gagalnya sel bakteri mengaktivasi prodrug. Hal ini merupakan dasar resistensi isoniazid terhadap M. tuberculosis. -
Target berubah bentuk atau fungsi.
Mekanisme resistensi obat yang ketiga adalah perubahan target organ. Hal ini disebabkan oleh mutasi (contoh: resistensi pada fluorokuinolon) atau modifikasi target (contoh: proteksi ribosom pada makrolid dan tetrasiklin). Resistensi obat lebih umum didapatkan secara transfer horizontal dari sel resisten ke sel sensitif, baik dengan transduksi, transformasi, atau konjugasi. Cara ini memungkinkan resistensi berjalan dengan cepat dan luas baik dengan replikasi strain resisten atau transfer gen resisten ke strain yang masih sensitif
Mutasi-Seleksi
Mutasi dapat terjadi pada gen pengkode:
- Protein target, dengan mengubah struktur sehingga obat tidak dapat lagi terikat
- Protein yang terlibat pada transport obat
- Protein untuk aktivasi atau inaktivasi obat, terjadi pada extended-spectrum-β-lactamases
- Gen pengatur atau promotor yang mempengaruhi ekspresi target organ, transport protein, atau enzim inaktivator.
Transfer Gen Horizontal
Transfer horizontal gen penyebab resistensi difasilitasi dan tergantung oleh elemen genetik yang dinamis. Proses ini difasilitasi oleh plasmid, transducing phages , elemen transposable , integron, dan gene cassettes . Elemen transposabledisebut porin. Molekul polar kecil, termasuk antibiotik, masuk ke terdiri dari tiga jenis: insertion sequences , transposon, dan transposable phages ; dua pertama sangat penting terhadap timbulnya resistensi.
Insertion sequences adalah fragmen pendek DNA yang mengkode fungsi enzim yang penting untuk rekombinasi spesifik pada tempat-tempat tertentu dengan sekuens pengulangan inversi pada tiap-tiap ujungnya. Sekuens tersebut tidak berperan langsung terhadap timbulnya resistensi, tetapi berfungsi sebagai tempat terintegrasinya elemen yang dapat menimbulkan resistensi, seperti plasmid atau transposon.
Transposon adalah insertion sequences yang juga mengkode fungsi-fungsi terkait resistensi. Transposon dapat berpindah-pindah antara kromosom dan plasmid sehingga gen-gen resistensi dapat berpindah dengan leluasa dari sel induk ke sel penerima. Transposon merupakan elemen mobile yang dapat menyusun dirinya sehingga dapat berintegrasi ke dalam genom bakteri atau plasmid DNA (contoh dari plasmid ke plasmid, plasmid ke kromosom, dari plasmid ke kromosom, atau kromosom ke plasmid).
Integron merupakan elemen yang tidak mobile dan tidak dapat menggandakan diri, tetapi mereka dapat mengkode integrase dan menyediakan tempat spesifik untuk gene cassettes . Gene cassettes adalah elemen pengkode penentu resistensi, umumnya tidak memiliki promoter dan dengan sekuens berulang downstream .
2 Likes